Et forskerhold fra Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) har offentliggjort nye beviser, der tyder på, at hjernens beskyttende skærm – kendt som blod-hjerne-barrieren (BBB) – forbliver stort set intakt i en almindeligt anvendt musemodel for Alzheimers sygdom. Denne opdagelse udfordrer tidligere antagelser om, at Alzheimers sygdom får BBB til at “lækkes”, hvilket kan ændre den måde, forskere tænker på medicinudlevering til sygdommen.
Studiet, der blev offentliggjort den 23. juli i tidsskriftet Fluids and Barriers of the CNS, blev udført af et forskerteam fra Department of Pharmaceutical Sciences og Brain Drug Discovery Center ved TTUHSC’s Jerry H. Hodge School of Pharmacy i Amarillo samt fra TTUHSC Graduate School of Biomedical Sciences. Ulrich Bickel, M.D., var hovedforsker og seniorforfatter, mens Ehsan Nozohouri, en ph.d.-studerende fra TTUHSC, var hovedforfatter. Medforfattere inkluderer ph.d.-forskere fra TTUHSC Behnam Noorani, Dhavalkumar Patel, Yeseul Ahn og Sumaih Zoubi.
Alzheimers sygdom er kendt for hukommelsestab og kognitiv tilbagegang og er præget af amyloid-beta plaques og tau-filtret i hjernen. I årtier har forskere også diskuteret, om Alzheimers sygdom beskadiger BBB, som er de tæt sammenkoblede endotelceller, der beklæder den indre overflade af hjernens blodkar og fungerer som en sikkerhedsgate, der blokerer skadelige stoffer, mens de lader essentielle næringsstoffer passere ind via specifikke transportører.
Nozohouri forklarede, at BBB udelukker 99 % af store molekyler, såsom proteiner, og over 95 % af mindre molekyler, herunder mange lægemidler. “Derfor er det kritisk at forstå, om barrierens integritet opretholdes i Alzheimers sygdom, især i udviklingen af effektive behandlinger,” sagde han.
For at udforske dette spørgsmål brugte forskerteamet Tg2576-mus, en velundersøgt model af Alzheimers sygdom, der danner amyloid plaques. Forskerne injicerede musene med et harmløst testmolekyle, [¹³C₁₂]sukrose, som normalt krydser BBB meget dårligt. Ved hjælp af meget følsomme analytiske værktøjer og avancerede vævsprøvetagningsmetoder sporede de, om sukrose lækkede ind i forskellige hjerneområder. Deres vigtigste fund inkluderer:
Ingen større lækager registreret: Sukrose niveauer i hjernen forblev ekstremt lave både i Alzheimers mus og raske kontrolmus, uanset alder, hvilket tyder på en intakt barriere.
Stabilitet på tværs af regioner: Kritiske hjerneområder involveret i hukommelse og kognition viste ingen forskelle mellem grupperne.
Bevaring af struktur: Selv omkring amyloid plaques forblev de tætte forbindelseproteiner, der holder BBB-cellerne sammen, for det meste uforandrede.
Sammen indikerer disse resultater, at mens små, lokaliserede ændringer kan forekomme nær plaques, opretholder BBB som helhed sin beskyttende funktion i denne model. “Vores fund udfordrer antagelsen om, at BBB er vidtgående utæt i Alzheimers sygdom,” sagde Nozohouri. “Dette betyder, at strategier for lægemiddellevering skal designes med forståelsen af, at barrieren ikke er bredt kompromitteret.”
Selvom Tg2576-musmodellen giver værdifulde indsigter, understregede Nozohouri behovet for yderligere modeller, der bedre efterligner menneskelig fysiologi. Der findes lægemidler kendt som monoklonale antistoffer, som er blevet godkendt af FDA og viser en vis evne til at bremse tilbagegangen i kognition.
Som næste skridt i deres forskning nævnte Nozohouri, at teamet kunne undersøge den rodent version af de godkendte monoklonale antistoffer for at finde ud af, om der er eventuelle lækager forårsaget af mikroblødninger eller hjernehævelse, som potentielt kunne forårsage lækage ved blod-hjerne-barrieren. “Vi har stadig meget at lære om, hvordan Alzheimers sygdom påvirker hjernens forsvar,” sagde han. “Vores ultimative mål er at forudsige, hvordan lægemidler opfører sig hos patienter, så vi kan designe behandlinger, der virkelig virker.”