Forskere ved Kennedy Institute, University of Oxford, har opdaget vigtige designparametre for bispecifikke T-celle-engagere (TcE’er), som er en ny klasse af kræftimmunterapi-lægemidler. Resultaterne kan være med til at frigøre det fulde potentiale af TcE’er og revolutionere kræftbehandlingen for patienter.
Bispecifikke T-celle-engagere er immunterapeutiske lægemidler, der forbinder kræftceller med T-celler via specifikke overflademolekyler kaldet antigener. De fungerer ved at dirigere T-cellerne til at angribe og dræbe kræftceller. Dog har der været variation i styrken og effektiviteten af forskellige TcE-designs. Forskerne designede en serie TcE’er med forskellige parametre for at forstå de faktorer, der påvirker TcE-potensen.
Michael Dustin, Kennedy Trust Professor i Molekylær Immunologi, udtalte, at TcE’er er innovative lægemidler designet til at forbinde T-celler med kræftceller, hvilket muliggør et målrettet angreb på tumorer. Det er blevet foreslået, at tæt membran-til-membran kontakt (≤13 nm) er en nøglemekanisme for TcE-funktion, men mange godkendte TcE’er synes at være for store. Forskerne ønskede at undersøge dette nærmere og afdække yderligere mekanismer, der kunne forklare højpotensen af større TcE’er.
I den nye undersøgelse offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences, designede forskerne fire forskellige TcE-formater, der varierede afstanden mellem bindingsstederne, der genkender kræftmålet (HER2) og T-celle receptorer. Ved hjælp af småvinklet røntgenskattering fandt de, at disse TcE-formater kunne opdeles i to grupper: dem, der dannede tæt kontakt (~13 nm) mellem T-celler og kræftceller, og dem, der dannede større afstande (~18 nm).
De viste, at de TcE’er, der dannede tæt kontakt (A og B), bedre kunne rekruttere og aktivere CD2-CD58 co-stimuleringsreceptorens signalvej, som giver et vigtigt signal til at forbedre T-celle drab. I kontrast hertil var de formater, der gjorde det muligt for langt kontakt (C og D), mindre effektive til at engagere denne co-stimuleringsvej.
Holdet fandt også, at fleksibiliteten af TcE-antigen komplekset var en vigtig determinerende faktor for potensen, idet mindre fleksible formater klarede sig bedre. Dustin sagde, at ved at kombinere strukturelle, biofysiske og funktionelle analyser kunne de identificere to nøgleparametre, der hver især bidrager væsentligt til TcE-potens: en kort afstand mellem T-cellen og kræftcellen samt mindre fleksibilitet af TcE-antigen komplekset.
Disse opdagelser giver nye indsigt, der kan guide designet af næste generations TcE’er med forbedret potens og effektivitet, hvilket ikke kun hjælper med at forstå eksisterende klinisk godkendte TcE-terapier, men også giver en designprincip for at optimere TcE-ydeevne.