Forskere ved Universitetet i Oslo og Oslo Universitetshospital har udviklet en lovende ny immunterapi, der målretter CTNNB1-genmutationen, som er forbundet med aggressive kræftformer som lunge- og prostatacancer. Denne tilgang har effektivt elimineret tumorer i dyreforsøg og kan komme tusindvis af patienter med denne mutation til gode. Undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet Nature Immunology, repræsenterer et væsentligt gennembrud inden for T-celle-receptor (TCR) terapi.
Kræft skyldes ofte ændringer i vores DNA, kendt som mutationer. Mens mange mutationer er unikke for den enkelte patient, findes der nogle mutationer, der påvirker flere individer og kaldes “offentlige driver-mutationer”. Disse kan åbne døren for udviklingen af immunterapier, der behandler grupper af patienter i stedet for kun enkeltpersoner. I denne undersøgelse fokuserede forskerne på en specifik mutation kaldet CTNNB1S37F, der findes i mere end 7.000 nye kræfttilfælde årligt i USA og er til stede i flere solide tumorer, herunder endometrie-, lunge- og prostatacancer.
Professor Johanna Olweus, seniorforfatter og gruppeleder ved Universitetet i Oslo og Oslo Universitetshospital, udtaler: “Denne CTNNB1S37F-mutation er særligt svær at målrette med traditionelle lægemidler. Vores forskning viser, at vi kan bruge ingeniørte immunceller til effektivt at eliminere tumorceller, der bærer denne mutation.”
I kræftceller kan mutationer resultere i produktionen af ændrede proteiner. Små fragmenter af disse ændrede proteiner, kendt som peptider, kan vises på overfladen af kræftcellerne, hvor de kan genkendes som fremmede af immunsystemet. Hvis de bliver genkendt, kan disse mutation-afledte peptider blive mål for immunangreb. T-celler, som er vigtige komponenter i vores immunsystem, bruger deres T-celle-receptorer til at genkende disse peptider, der præsenteres på celleoverfladen af molekyler kendt som humane leukocytantigener (HLA).
Forskernes metode involverede at undersøge blod fra raske donorer for at finde sjældne T-celler, der genkender peptider fra CTNNB1S37F-mutation, når de præsenteres af to almindelige HLA-molekyler. Da disse HLA-molekyler findes hos mange mennesker, øges chancerne for, at denne behandling kan være effektiv for en større gruppe patienter. Maria Stadheim Eggebø, ph.d.-studerende og førsteforfatter af undersøgelsen, forklarer: “Vi ingeniørte humane T-celler til at udtrykke disse specifikke receptorer og reprogrammerede dem effektivt til at opsøge og ødelægge kræftceller, der bærer mutation.”
Forskernes undersøgelser viste, at de ingeniørte T-celle-receptorer var sikre, idet de selektivt målrettede kun de celler med den kræftspecifikke mutation og efterlod normale celler uberørte.
De modificerede T-celler blev testet mod kræft-organoider, mini-tumorer dyrket fra patientvæv, samt i mus, der var implanteret med humane tumorer. I begge tilfælde dræbte de ingeniørte T-celler effektivt kræftcellerne. Morten Milek Nielsen, forsker og medforfatter, udtaler: “Vi var især begejstrede for at se fuld tumorudrensning i modeller afledt fra humane patienter. Til vores viden er dette første gang, TCR-terapi målrettet en mutation har vist så overbevisende eliminering af tumorer, der stammer fra patienter med solide kræftformer.”
Disse fund viser, at T-celle-receptor terapi kan designes til effektivt at målrette delte mutationer, der er til stede på tværs af forskellige patienter og kræfttyper. “Fordi denne mutation er til stede hos mange patienter, har denne terapi potentialet til at gavne store grupper af patienter,” siger Nielsen. Tidligere strategier til at målrette den vej, som CTNNB1-mutation påvirker, har stort set fejlet på grund af bivirkninger og lav specificitet. Olweus tilføjer: “Det, der gør vores tilgang anderledes, er, at vi målretter selve mutationen, roden til problemet, og gør det med præcision.”
Forskerteamet planlægger at udvikle TCR T-celleterapier, der målretter andre almindelige kræftmutationer, hvilket kan udvide behandlingsmulighederne for en større gruppe patienter og begrænse tumorens evne til at undslippe behandlingen.